Trường THPT Chuyên Trần Phú được thành lập chính thức vào tháng 1 năm 1986. Ban đầu gồm hệ các lớp chuyên được đào tạo tại trường THPT Thái Phiên và Trường Trung học phổ thông Ngô Quyền, Hải Phòng. Đến tháng 1 năm 1986 thì chuyển về trường Trần Phú và thành lập trường. Hiệu trưởng đầu tiên là cô Trần Mai Hương. Hiệu phó là thầy Tiển Nhĩ Phúc và thầy Đỗ Thế Hùng.[1]

Buổi đầu đi vào hoạt động đào tạo học sinh năng khiếu với 4 lớp chuyên chuyển từ trường Thái Phiên và Ngô Quyền về: Toán, Lý, Văn, Nga văn

Kỳ thi đầu vào được tổ chức với ba môn toán điều kiện, văn điều kiện và một môn chuyên. 30 học sinh một lớp chuyên.

Năm 1986 mới có hai dãy phòng học A,B từ trường Đoàn Kết trước đó. Năm 1999 nhà trường xây dựng thêm khu A2 và bắt đầu mở lớp Song ngữ đào tạo tiếng Pháp và tiếng Việt cùng 2 lớp chọn Toán (sau này là 2 lớp chọn tự nhiên). Năm 2000 khu B2 được xây dựng nâng tổng số dãy lên con số bốn trong một diện tích 0,8 hecta.

Năm 2002 mở thêm lớp chọn xã hội 30 học sinh và 2 lớp chọn tự nhiên mỗi lớp 45 học sinh và lớp Chuyên Trung 35 học sinh.

Ngày 4 tháng 9 năm 2004, trường vinh dự đón chủ tịch nước Trần Đức Lương về dự lễ khai giảng năm học mới.

Năm 2004 đón nhận danh hiệu Anh hùng lao động thời kì đổi mới.

Năm 2006, trường xây thêm dãy hội trường và ban giám hiệu, sửa lại cổng và sân trường.

Ngày 19 tháng 11 năm 2006, nhà trường kỷ niệm 20 năm thành lập trường và đón nhận danh hiệu Huân chương lao động hạng Nhất.[2]

Năm học 2016 - 2017, nhà trường bắt đầu tuyển sinh lớp chuyên tiếng Nhật với chỉ tiêu 35 học sinh.

Năm học 2019 - 2020, nhà trường bắt đầu tuyển sinh khối chuyên Sử và chuyên Địa với chỉ tiêu mỗi lớp 35 học sinh.

Năm học 2020 - 2021, nhà trường bắt đầu tuyển sinh lớp chuyên tiếng Hàn Quốc với chỉ tiêu 35 học sinh.